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雅之雷德-醫(yī)周商情第五十期(10月25日)

2023-10-25 14:26:59 mei

陶勇醫(yī)生聯(lián)合馬光輝院士、魏煒研究員發(fā)Nature NBE,用科技這把“手術(shù)刀”為患者繼續(xù)治病

這幾年,每當提起陶勇的名字,總伴隨著人們的心疼與惋惜。27歲時,陶勇從北京大學醫(yī)學部以眼科學博士畢業(yè);31歲,在葡萄膜炎??崎T診開診;37歲,成為教授、博士生導師。可以說,他的人生曾是醫(yī)學博士的成長范本,卻在最重要的人生階段遭遇一場意外。


2020年1月20日,一名男子突然持刀進入診室將陶勇砍傷,這起惡性傷醫(yī)事件引起社會高度關(guān)注。事件中,陶勇頭上被砍了三刀,左胳膊、右胳膊前臂、左手的掌中以及背后多處骨折,神經(jīng)、肌肉、血管斷裂……傷情一度讓他陷入“人生中最為黑暗和沮喪”的時刻。

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手部受傷打亂了陶勇既往的工作節(jié)奏,走出陰影后,他將精力更多地放在指導和培養(yǎng)年輕醫(yī)生及科研和成果轉(zhuǎn)化上,今年5月,陶勇重新拿起手術(shù)刀沖上微博熱搜。與此同時,他表示要用“科技”這把更厲害的“手術(shù)刀”給患者繼續(xù)治病。


近日,中國科學院過程工程研究所馬光輝院士、魏煒研究員和首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院眼科醫(yī)生陶勇合作的最新成果以題為“Exosome-loaded degradable polymeric microcapsules for the treatment of vitreoretinal diseases”發(fā)表在最新一期《Nature Biomedical Engineering》上。他們報告了外泌體負載的具有微米孔隙的可降解聚(乳酸-共-乙醇酸)微膠囊在治療玻璃體視網(wǎng)膜疾病方面的療效。在小鼠視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷模型中進行玻璃體內(nèi)注射時,封裝了小鼠間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體的微囊沉積在玻璃體下腔,在一個多月的降解過程中釋放外泌體,并使視網(wǎng)膜厚度恢復到接近健康視網(wǎng)膜的厚度。在患有分枝桿菌葡萄膜炎的小鼠和非人靈長類動物中,通過玻璃體內(nèi)注射裝有猴調(diào)節(jié)性T細胞外泌體的微囊,可顯著降低炎癥細胞的水平。這種可凍干的外泌體微囊可為玻璃體視網(wǎng)膜疾病提供替代治療方案。

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【背景與設(shè)計策略】


玻璃體視網(wǎng)膜疾病包括多種危及視力的疾病,可導致嚴重的不可逆視力喪失。目前臨床上治療玻璃體視網(wǎng)膜疾病的療效普遍不盡如人意,而且治療往往會產(chǎn)生多種副作用。此外,經(jīng)常需要重復治療,導致患者依從性差。


近年來,研究人員一直在探索眼科細胞療法的可能性。盡管取得了一些積極成果,但眼科細胞療法也遇到了一系列問題,如細胞存活率低、細胞表型不穩(wěn)定、需要嚴格的儲存條件等,限制了這些細胞技術(shù)在臨床上的可行性。


眾所周知,許多細胞類型的治療效果都涉及旁分泌機制。因此,研究人員探索了利用更穩(wěn)定的細胞分泌成分(如外泌體)作為治療成分來治療眼部疾病的可能性。受此啟發(fā),研究人員提出了一種 "偽細胞 "制劑平臺。首先,他們采用梯度離心和超速離心相結(jié)合的典型方法從細胞上清液中分離出外泌體。然后,他們將外泌體(Exo)裝入聚乳酸-聚乙二醇酸(PLGA)微膠囊(Cap)穩(wěn)定的多腔內(nèi)部,并誘導溫和的自愈合過程,在這一過程中,表層孔隙愈合,產(chǎn)生了"ExoCap"假細胞。在確認了其凍干儲存的能力后,研究人員觀察到,玻璃體內(nèi)注射后,ExoCap會在玻璃體腔的下部區(qū)域沉積,隨著微囊的降解,治療外泌體也會不斷釋放。最后,他們利用RIRI和引霉菌性葡萄膜炎(PMU)模型,檢測了兩種不同ExoCap配方的治療效果,它們分別基于間充質(zhì)干細胞衍生外泌體(MExo)和Treg細胞衍生外泌體(TrExo)的微囊化。

【MExoCap的構(gòu)建和表征】


分析表明:MExo具有如圖1a所示的預期杯狀形態(tài)。納米顆粒跟蹤分析和動態(tài)光散射表明MExo的平均直徑為127.2±12.4 nm(多分散性:0.27±0.03),平均zeta電位為-16.0±1.4 mV(圖1b)。蛋白質(zhì)印跡檢測到外泌體標記物,包括ALIX、TSG101和CD63(圖1c)。驗證了MExo作為偽MSC組分的成功提取后,作者接下來采用雙乳化法制備PLGA多孔微膠囊。優(yōu)化后所得微膠囊的粒徑為25.5±0.5 μm,它們的表面具有大量開放孔和相互連接的多腔,平均孔徑為3.4±0.2μm(圖1d頂部),這有利于外泌體擴散到微膠囊中,在溫和加熱過程中,聚合物的柔軟度和柔韌性得到改善,使得 PLGA 支架能夠延伸,從而導致孔收縮和閉合(圖 1d 底部)。一旦溫度恢復到室溫,片段就會變得堅硬,在玻璃態(tài)下幾乎沒有運動,導致 MExo 密封到愈合的微膠囊中(圖1e)。由于逐漸降解,所得的 MExoCap 在體外表現(xiàn)出 MExo 的持續(xù)釋放行為。從數(shù)量上看,超過95%的MExo在5周內(nèi)釋放(圖1f),支持了它們在體內(nèi)的潛在長期功效。在天然MSC中,外泌體與MVB一起保留(圖1g左上),并且外泌體的分泌是通過MVB與質(zhì)膜融合產(chǎn)生的(圖1g右上)。在MExoCap中,MExo保留在微膠囊的內(nèi)部多腔中(圖1g左下),MExo的釋放是由于微膠囊的逐漸降解造成的(圖1g)。為了驗證 MExoCap 作為更穩(wěn)定技術(shù)的優(yōu)越性,他們進行了兩項額外的實驗(圖1h,i),比較分析表明,微囊化后釋放的 MExo 保留了新鮮 MExo 的高活性特征,并且在 Lyo/Reh 后繼續(xù)保留它。


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